Hội chứng Noonan – Nhiều trường hợp chưa được chẩn đoán - Bệnh viện Nam học và Hiếm muộn Hà Nội

Hội chứng Noonan – Nhiều trường hợp chưa được chẩn đoán

27/03/2025

HỘi ChỨng Noonan – NhiỀu TrƯỜng HỢp ChƯa ĐƯỢc ChẨn ĐoÁn 01

Tổng quan
- Hội chứng Noonan (Noonan syndrome – NS) đặc trưng bởi các bất thường về khuôn mặt, tầm vóc thấp, tim bẩm sinh và chậm phát triển ở các mức độ khác nhau.
- Tỷ lệ NS được báo cáo khoảng 1:1.000 đến 1:2.500 người. Biểu hiện nhẹ có khả năng bị bỏ qua.
Chẩn đoán lâm sàng
- Nên nghi ngờ hội chứng Noonan (NS) ở những người có các dấu hiệu lâm sàng, xét nghiệm và tiền sử gia đình sau đây:
- Đặc điểm trước khi sinh:
  - Các dấu hiệu gợi ý: Đa ối, loạn sản bạch huyết bao gồm nang bạch huyết cổ, tăng độ mờ da gáy, hygroma cystic, tràn dịch màng phổi và cổ chướng, đầu to tương đối, bất thường về tim và thận. Ở những thai nhi có nhiễm sắc thể bình thường với độ mờ da gáy tăng lên, ước tính rằng 3% -15% mắc NS do đột biến gen PTPN11. Tuổi bố cao có thể làm tăng nguy cơ sinh con mắc NS.
- Đặc điểm sau sinh:
  - Lâm sàng:
    - Khuôn mặt đặc trưng: Hình dạng khuôn mặt có sự thay đổi đáng kể theo tuổi tác, rõ nhất ở trẻ nhỏ và thiếu niên, kín đáo ở người trưởng thành. Các đặc điểm chính được thấy bất kể tuổi tác bao gồm: Tai thấp, xoay về phía sau với các vòng xoắn. Đồng tử màu xanh lam, điểm nối hai góc mắt xa nhau và hướng xuống dưới, nếp mí rẻ quạt (nếp da ở mí mắt trên che phù góc trong của mắt) hoặc mí mắt trên đầy hoặc rủ xuống.
    - Tầm vóc thấp so với giới tính và các thành viên trong gia đình. Dị tật tim bẩm sinh, phổ biến nhất là hẹp van động mạch phổi (20% – 50%), bệnh cơ tim phì đại (20% – 30%), thông liên nhĩ, thông liên thất, hẹp nhánh động mạch phổi và tứ chứng Fallot. Chậm phát triển ở các mức độ khác nhau. Có khoảng 1/4 người bệnh bị thiểu năng trí tuệ nhẹ và nhìn chung, suy giảm khả năng ngôn ngữ phổ biến hơn ở người bệnh NS so với dân số nói chung. Cổ rộng hoặc có màng. Hình dạng ngực bất thường. Khoảng cách núm vú rộng. Tinh hoàn ẩn ở nam giới. Loạn sản bạch huyết ở phổi, ruột và/hoặc chi dưới.
    - Cận lâm sàng: Sàng lọc rối loạn đông máu (ví dụ: thời gian prothrombin, thời gian thromboplastin từng phần được hoạt hóa, số lượng tiểu cầu và xét nghiệm kết tập tiểu cầu) có thể cho thấy những bất thường. Xét nghiệm đặc hiệu để xác định rối loạn đông máu cụ thể, như bệnh Von Willebrand, giảm tiểu cầu, bất thường yếu tố đông máu khác (yếu tố V, VIII, XI, XII, protein C) và rối loạn chức năng tiểu cầu.
    - Tiền sử gia đình: phù hợp với di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (ví dụ: nam và nữ bị ảnh hưởng ở nhiều thế hệ) hoặc di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường (hiếm). Không có tiền sử gia đình về hội chứng Noonan không loại trừ chẩn đoán.
Chẩn đoán di truyền
- Khoảng 50% các trường hợp NS có biến thể gây bệnh trên gen PTPN11; do đó, xét nghiệm đơn gen bắt đầu với xét nghiệm gen PTPN11 có thể được xem xét.
  Tiếp cận các phương pháp xét nghiệm gen có thể bao gồm sự kết hợp giữa xét nghiệm nhắm các gen mục tiêu (panel nhiều gen) và xét nghiệm bộ gen mở rộng (giải trình tự hệ gen mã hóa hoặc giải trình tự toàn bộ hệ gen) tùy thuộc vào kiểu hình.
- Tương quan gen – kiểu hình: các gen BRAF, MAP2K1, RAF1, RIT1 thường liên quan các biểu hiện ở da. LZTR1, MRAS, RAF1, RIT1 liên quan tới bệnh cơ tim phì đại. Chậm phát triển trí tuệ hay gặp với biến thể gây bệnh trên gen KRAS hơn. Hẹp phổi hay gặp với gen PTPN11 hơn.
Điều trị và tiên lượng
- Điều trị triệu chứng và theo dõi các biểu hiện có thể gặp phải, tùy thuộc lâm sàng và gen gây bệnh liên quan (có thể bao gồm sửa chữa các dị tật, sử dụng hormon tăng trưởng trong một số trường hợp, theo dõi rối loạn đông máu, nguy cơ ung thư,…)
Tư vấn di truyền
- Hội chứng Noonan (NS) gây ra bởi các biến thể gây bệnh trên gen BRAF, KRAS, MAP2K1, MRAS, NRAS, PTPN11, RAF1, RASA2 , RIT1, RRAS2, SOS1 hoặc SOS2 di truyền trội nhiễm sắc thể thường. NS gây ra bởi các biến thể gây bệnh trong gen LZTR1 có thể được di truyền theo kiểu trội hoặc lặn trên NST thường.
- 30% – 75% những người được chẩn đoán mắc bệnh NS có bố hoặc mẹ bị ảnh hưởng. (Lưu ý: NS có độ biểu hiện thay đổi và các biểu hiện có thể không rõ ràng, nhiều người trưởng thành bị NS chỉ được chẩn đoán sau khi sinh một đứa trẻ bị ảnh hưởng rõ ràng hơn. NS cũng có thể do đột biến mới phát sinh (không do bố mẹ di truyền cho).
- Khả năng di truyền biến thể gây bệnh NS là 50% nếu bố/mẹ là người mang biến thể này. Có thể xét nghiệm trước sinh và xét nghiệm di truyền trước chuyển phôi nếu biến thể gây bệnh liên quan đến NS đã được xác định ở một thành viên bị bệnh trong gia đình.